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L’FDA e l’uso sicuro dei beta-agonisti a lunga durata d’azione nel trattamento dell’asma

Per più di una decade l’FDA ( Food and Drug Administration ) e la Comunità medica hanno discusso di come impiegare in modo sicuro i beta-agonisti a lunga durata d’azione ( LABA ), farmaci in grado di assicurare un effetto broncodilatatore per 12 o più ore attraverso la stimolazione del recettore beta-2 adrenergico.

Anche prima dell’approvazione del primo LABA esisteva il timore di un aumento paradosso delle esacerbazioni d’asma in forma grave in alcuni pazienti trattati con questi farmaci.

Lo studio SNS ( Serevent Nationwide Surveillance ) aveva mostrato che il rischio di mortalità associata all’asma nei pazienti trattati con Salmeterolo ( Serevent ) era aumentato rispetto ad Albuterolo ( Salbutamolo, Ventolin ), un beta-agonista a breve durata d’azione ( SABA ).

Subito dopo l’approvazione del Salmeterolo nel 1994, l’FDA iniziò a ricevere segnalazioni di gravi esacerbazioni d’asma e di casi ad esito fatale tra i pazienti trattati con questo farmaco.

Per valutare la sicurezza del Salmeterolo, la società produttrice, GlaxoSmithKline ( GSK ), condusse lo studio SMART ( Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial ); nell’arco di 28 settimane, ci furono più di 8 casi fatali per ogni 10.000 pazienti trattati con Salmeterolo, rispetto al braccio placebo.

Da studi di più piccole dimensioni emerse che alcuni pazienti trattati con il Formoterolo ( Foradil ), un altro beta-agonista a lunga durata d’azione, necessitarono di intubazione.

Sebbene il rischio assoluto osservato sia risultato piccolo, il dato non è senza conseguenze visto l’elevato numero di pazienti con asma attualmente trattati con questi farmaci, e in modo particolare per la popolazione pediatrica.

L’FDA ha avviato una revisione globale dei benefici e dei rischi dei LABA nel trattamento dell’asma, ed è giunta alla conclusione che i benefici dei LABA continuano a essere superiori ai rischi quando i farmaci sono impiegati in modo appropriato, e che questi agenti dovrebbero rimanere disponibili per il trattamento dell’asma.

Tuttavia, a causa dei loro gravi rischi, l’FDA ha raccomandato che i LABA siano riservati ai pazienti la cui asma non può essere adeguatamente gestita con i farmaci che controllano la malattia come i corticosteroidi per via inalatoria. Inoltre, l’FDA ritiene che l’uso nel lungo periodo dei LABA deve essere limitato ai pazienti che richiedono un uso prolungato di questi farmaci.

Sebbene sia di pratica comune il fatto che un LABA non sia impiegato senza concomitante impiego di un farmaco in grado di controllare l’asma, la nuova controindicazione enfatizza la gravità del rischio associato alla monoterapia con i LABA.

Molti pazienti assumono la combinazione di un corticosteroide per via inalatoria e di un LABA senza prima sottoporsi al trattamento con il solo corticosteroide per via inalatoria.

Nei bambini e negli adolescenti, l’FDA raccomanda l’uso dei prodotti di combinazione contenenti un corticosteroide per inalazione e un LABA a causa della difficoltà di assicurare la compliance quando essi sono somministrati in modo separato.

La raccomandazione dell’FDA di interrompere l’uso dei LABA, se possibile, dopo il controllo dell’asma può creare perplessità tra i prescrittori, poiché le linee guida di trattamento dell’asma e la pratica corrente prevedono una riduzione della dose dei corticosteroidi per via inalatoria nei pazienti che richiedono la combinazione corticosteroidi e LABA.

Le linee guida che raccomandano l’uso per lungo periodo dei LABA sono state parzialmente influenzate da studi che hanno mostrato un beneficio dall’aggiunta di un LABA a un corticosteroide per via inalatoria nel trattamento prolungato dell’asma persistente. Tuttavia, questi studi hanno diverse limitazioni; ad esempio, i benefici mostrati, come miglioramento del flusso e ridotto uso di salvataggio dei SABA, sono in larga misura un effetto dei beta-agonisti.

Non ci sono studi che abbiano mostrato che i LABA ( da soli o in aggiunta ai corticosteroidi per inalazione ) aumentino la sopravvivenza o influenzino positivamente le gravi esacerbazioni d’asma ( quelle che necessitano di intubazione o di cure ospedaliere ). Dato il chiaro beneficio dei corticosteroidi per inalazione nei pazienti con asma e il fatto che non sono stati associati a gravi eventi avversi, l’FDA ritiene che sia prudente enfatizzare il loro uso e limitare l’impiego nel lungo periodo dei LABA.

Il rischio di gravi esacerbazioni d’asma e di mortalità correlata all’asma non riguarda, tuttavia, solo i LABA. E’ noto da più di 50 anni che i SABA possono peggiorare l’asma e causare mortalità asma-correlata. Sebbene i meccanismi mediante i quali i broncodilatatori beta-agonisti siano causa di esito fatale rimanga non ben definito, si è ipotizzato che alla base ci sia un aumento della sensibilità agli stimoli broncocostrittivi o un mascheramento dei sintomi di peggioramento dell’asma.

Per minimizzare il rischio, le attuali linee guida di trattamento dell’asma raccomandano che il Salbutamolo e altri SABA siano usati solo alla necessità per il sollievo dei sintomi di breve periodo e che i farmaci per il controllo dell’asma siano impiegati per minimizzare l’uso dei SABA.

Al di là della durata della broncodilatazione, l’attività farmacologica di base e l’effetto clinico dei LABA e dei SABA sono i medesimi.

L’FDA ha pertanto emesso alcune raccomandazioni, che possono essere così sintetizzate:

1) l’uso dei LABA per l’asma è controindicato nei pazienti di tutte le età senza uso concomitante di un farmaco in grado di controllare la malattia come i corticosteroidi per via inalatoria;

2) l’uso dei LABA deve essere interrotto, se possibile, una volta che il controllo dell’asma sia stato raggiunto, e la terapia di mantenimento dovrebbe basarsi sull’uso di un farmaco per il controllo dell’asma, come i corticosteroidi per via inalatoria;

3) i LABA non devono essere utilizzati nei pazienti in cui l’asma è controllata adeguatamente con un corticosteroide per inalazione a dosaggio basso o medio;

4) una combinazione a dosaggio-fisso contenente un LABA e un corticosteroide per inalazione deve essere impiegata nei pazienti pediatrici che richiedono l’aggiunta di un LABA a un corticosteroide per inalazione ( Xagena2010 )

Chowdhury BA, Dal Pan G, N Engl J Med 2010; 362: 1169-1171


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